大多数抗生素通过干扰关键功能（例如DNA复制或细菌细胞壁的构建）起作用。但是，这些机制仅代表了抗生素作用的全貌。
在一项关于抗生素作用的新研究中，麻省理工学院的研究人员开发了一种新的机器学习方法，以发现有助于某些抗生素杀死细菌的其他机制。第二种机制涉及激活细胞复制其DNA所需的核苷酸的细菌代谢。
“由于药物应激，细胞对能量的需求极大。这些能量需求需要代谢反应，并且某些代谢副产物有毒并有助于杀死细胞。”麻省理工学院医学工程与科学研究所（IMES）的泰米尔医学工程与科学教授James Collins说生物工程学的资深作者。Collins还是医疗机器学习Abdul Latif Jameel诊所的教职联席主任。
研究人员说，利用这种机制可以帮助研究人员发现可以与抗生素一起使用以增强其杀伤能力的新药。
IMES研究科学家Jason Yang是该论文的主要作者，该论文发表在5月9日的Cell上。其他作者包括最近获得麻省理工学院硕士学位的Sarah Wright。Meagan Hamblin，前Broad Institute研究技术员；MIT研究生Miguel Alcantar；IMES博士后Allison Lopatkin；诺和诺德基金会生物可持续发展中心的Douglas McCloskey和Lars Schrubbers；Sangeeta Satish和Amir Nili都是波士顿大学的最近毕业生；加利福尼亚大学圣地亚哥分校生物工程学教授Bernhard Palsson；麻省理工学院生物学教授格雷厄姆·沃克（Graham Walker）。
“白盒”机器学习
柯林斯和沃克对抗生素作用的机理进行了多年研究，他们的工作表明，抗生素治疗往往会产生大量细胞应激，从而对细菌细胞产生巨大的能量需求。在新的研究中，Collins和Yang决定采用机器学习方法来研究这种情况如何发生以及后果如何。
在开始计算机建模之前，研究人员在大肠杆菌中进行了数百次实验。他们用三种抗生素之一（氨苄青霉素，环丙沙星或庆大霉素）处理了细菌，在每个实验中，他们还添加了约200种不同代谢产物中的一种，包括一系列氨基酸，碳水化合物和核苷酸（DNA的组成部分） 。对于抗生素和代谢产物的每种组合，他们测量了对细胞存活的影响。
“我们使用了一系列新陈代谢扰动，以便我们可以看到扰动核苷酸代谢，氨基酸代谢和其他种类的代谢子网的影响，” Yang说。“我们想从根本上了解以前未描述的代谢途径可能对我们了解抗生素如何杀灭至关重要。”
许多其他研究人员使用机器学习模型来分析生物学实验中的数据，方法是训练一种算法以根据实验数据生成预测。但是，这些模型通常是“黑匣子”，这意味着它们没有揭示构成其预测基础的机制。
为了解决这个问题，麻省理工学院的团队采用了一种新颖的方法，他们将其称为“白盒”机器学习。他们没有将其数据直接输入到机器学习算法中，而是先通过帕尔森实验室表征的大肠杆菌代谢的基因组规模计算机模型进行了研究。这使他们能够生成由数据描述的“代谢状态”数组。然后，他们将这些状态输入到机器学习算法中，该算法能够识别不同状态与抗生素治疗结果之间的联系。
由于研究人员已经知道产生每种状态的实验条件，因此他们能够确定哪些代谢途径导致了更高水平的细胞死亡。
“我们在这里展示的是，通过网络仿真首先解释数据，然后让机器学习算法为我们的抗生素致死性表型建立一个预测模型，该预测模型本身选择的项目直接映射到我们的途径上。杨说：“已经能够通过实验验证，这非常令人兴奋。”
斯坦福大学生物工程学副教授Markus Covert表示，这项研究迈出了重要的一步，表明机器学习可以用来揭示将输入和输出联系起来的生物学机制。
盖特说：“生物学，尤其是医学应用的生物学，全都与机制有关。” “您想找到可以药物治疗的东西。对于典型的生物学家来说，在不知道输入和输出为何链接的情况下找到这些链接并不是有意义的。”
代谢压力
该模型产生了一个新发现，即核苷酸代谢，特别是嘌呤如腺嘌呤的代谢，在抗生素杀死细菌细胞的能力中起着关键作用。抗生素治疗会导致细胞应激，从而导致细胞的嘌呤核苷酸含量不足。细胞努力提高这些核苷酸的产量，这是复制DNA所必需的，可促进细胞的整体代谢，并导致有害的代谢副产物积聚，从而杀死细胞。
“我们现在认为这是对这种非常严重的嘌呤耗竭的反应，细胞会通过嘌呤代谢来尝试解决这一问题，但是嘌呤代谢本身在能量上非常昂贵，因此这加剧了细胞已经存在的能量失衡面对，”杨说。
研究结果表明，通过将某些抗生素与其他刺激代谢活性的药物一起给药，可能会增强某些抗生素的作用。“如果我们能够将细胞转变为更具能量压力的状态，并诱导细胞开启更多的代谢活性，那么这可能是增强抗生素作用的一种方式，” Yang说。
研究人员说，这项研究中使用的“白盒”建模方法也可能有助于研究不同类型的药物如何影响诸如癌症，糖尿病或神经退行性疾病等疾病。他们现在正在使用类似的方法来研究结核病如何在抗生素治疗后生存并变得耐药。
该研究由美国国防部减少威胁机构，美国国立卫生研究院，诺和诺德基金会，Paul G.Allen Frontiers集团，麻省理工学院和哈佛大学广泛研究所以及怀斯生物启发工程研究所资助。
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